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在胶质母细胞瘤患者中测试的癌症疫苗显示了mRNA聚集的潜力

开心的月饼 2024-05-13 13:56:34 生活常识

在一项涉及四名成年胶质母细胞瘤患者的首次人体临床试验中,佛罗里达大学(UF)开发的一种mRNA癌症疫苗重新编程了免疫系统以攻击肿瘤。

在胶质母细胞瘤患者中测试的癌症疫苗显示了mRNA聚集的潜力

结果与临床前小鼠研究以及新报告的10只患有自发性脑肿瘤的宠物狗的mRNA疫苗试验结果一致。由于没有其他治疗选择,狗的主人已经批准使用新疫苗对他们的动物进行治疗。研究人员表示,他们的目标是将mRNA疫苗推进到一项扩大的I期临床试验,涉及成人和儿童脑癌患者。

与其他免疫疗法类似,mRNA疫苗试图“教育”免疫系统肿瘤是外来的,但它代表了一种潜在的新方法,利用mRNA技术和脂质纳米粒子的迭代来招募免疫系统来对抗难治性癌症。与COVID-19疫苗类似,但有两个关键区别。新策略使用患者自身的肿瘤细胞来制造个性化疫苗,并利用工程化的复杂脂质颗粒(LP)递送机制,产生多层LP聚集体(LPA),可以同时充当疫苗和免疫调节剂。

“我们不是注射单个颗粒,而是注射颗粒簇,这些颗粒像洋葱一样相互包裹,就像一袋洋葱一样,”佛罗里达大学健康中心儿科肿瘤学家、新型疫苗的先驱者埃利亚斯·萨尤尔(EliasSayour)博士说。。“我们在癌症方面这样做的原因是这些簇以比单个粒子更深刻的方式警告免疫系统。”犬类试验的结果显示了疫苗如何在几天内重新编程肿瘤微环境(TME),从而使激活的免疫系统细胞能够对抗肿瘤。

佛罗里达大学小普雷斯顿·威尔斯(PrestonA.WellsJr)RNA工程实验室首席研究员Sayour表示,该研究报告中最令人印象深刻的发现是,通过静脉注射的新疫苗能够快速引发强烈的免疫系统反应以排斥肿瘤。.脑肿瘤治疗中心和佛罗里达大学健康癌症中心和麦克奈特脑研究所研究员。

“在不到48小时的时间内,我们可以看到这些肿瘤从我们所说的‘冷’——免疫冷、很少的免疫细胞、非常沉默的免疫反应——转变为‘热’、非常活跃的免疫反应。考虑到这种情况发生的速度如此之快,这非常令人惊讶,这告诉我们我们能够非常迅速地激活免疫系统的早期部分来对抗这些癌症,这对于释放免疫反应的后期影响至关重要。”

Sayour是这个多机构研究小组的领导者,也是该小组在《Cell》上发表的报告的资深作者,该报告题为“RNA聚集体利用危险反应进行有效的癌症免疫治疗”。研究小组在论文中指出,“在首次人体试验中,RNA-LPA在胶质母细胞瘤患者中引发了细胞因子/趋化因子的快速释放、免疫激活/贩运、组织确认的假性进展和胶质瘤特异性免疫反应……这些数据支持RNA-LPA作为一项新技术,在重新编程TME的同时引发快速且持久的癌症免疫治疗。”

胶质母细胞瘤是最具侵袭性和致命性的脑肿瘤类型,中位生存时间约为15个月。目前的护理标准包括手术、放疗和化疗的某种组合。

这项新出版物是七年研究中令人鼓舞的转化结果的结晶,从临床前小鼠模型开始,然后进展到一项涉及10只宠物狗的研究,这些宠物狗自发患上晚期脑癌并且没有其他治疗选择。佛罗里达大学兽医学院兽医神经学家希拉·卡雷拉-贾斯蒂斯(SheilaCarrera-Justiz)表示,狗为恶性神经胶质瘤提供了一种自然发生的模型,因为它们是唯一一种以一定频率发生自发性脑肿瘤的物种。临床试验。她指出,狗的神经胶质瘤普遍都是晚期。

研究小组报告说,这项犬类研究取得了有希望的结果。“在客户拥有的患有晚期神经胶质瘤的犬中,RNA-LPA提高了存活率并重新编程了TME,在单次输注后几天内就变得‘热’。”在用个性化mRNA疫苗治疗宠物狗后,Sayour的团队随后将研究推进到FDA批准的一项小型临床试验,试验对象是四名患有原发性MGMT非甲基化胶质母细胞瘤的人类患者。该研究旨在确保安全性和测试可行性,然后再扩展到更大规模的试验。

该疫苗针对每位患者进行了个性化定制,目的是最大限度地提高免疫系统反应。为了生产每种疫苗,首先从每位患者手术切除的肿瘤中提取RNA,然后将信使RNA扩增并包裹在新设计的生物相容性脂质纳米粒子包装中,使肿瘤细胞在重新注射到体内时“看起来”像危险的病毒。血液并促进免疫系统反应。

“在一项首次人体加速剂量滴定[ADT]研究(n=3)中,我们表明RNA-LPA能引起细胞因子/趋化因子的快速释放、免疫激活/运输以及免疫治疗难治性患者中T细胞免疫的扩展。MGMT非甲基化胶质母细胞瘤患者,”该团队表示。“在扩大I期试验中接受治疗的第一个受试者中,我们在第四次疫苗接种后观察到显着的免疫反应,包括组织确认的假性进展,支持RNA-LPA充当外周和肿瘤内免疫调节剂的能力,同时引发抗原-针对神经胶质瘤相关抗原的特异性免疫。”

共同作者、佛罗里达大学临床和转化科学研究所和佛罗里达大学脑肿瘤免疫治疗项目主任、医学博士、哲学博士DuaneMitchell进一步表示:“以这种方式制造mRNA癌症疫苗的实验证明,在小鼠身上产生了相似且强烈的反应,自发患上癌症的宠物狗和患有脑癌的人类患者是一个非常重要的发现,因为我们常常不知道动物的临床前研究将如何转化为患者的类似反应。尽管mRNA疫苗和疗法无疑是自COVID-19大流行以来的热门话题,但这是一种新颖且独特的传递mRNA的方式,可以产生我们在动物和人类身上看到的真正显着且快速的免疫反应。”

作者承认,在试验中评估疫苗的临床效果还为时过早,但犬类患者的中位生存期为139天,而患有这种疾病的狗的中位生存期通常为30至60天。作者还指出,一个限制是如何最好地利用免疫系统,同时最大限度地减少不良副作用的可能性仍然存在不确定性。“虽然先天反应和适应性反应对于癌症免疫治疗至关重要,但目前尚不清楚如何安排RNA-LPA的给药时间(新辅助治疗与辅助治疗)和加强输注(每周、每两周、每月),或相关频率(总输注次数)。疫苗),同时将这些管理与包括放化疗在内的标准护理方法相协调,”他们补充道。他们建议,有了这些知识,就有可能开发出mRNA主链结构,从而平衡先天免疫和适应性免疫,以最大限度地发挥效果。

但尽管存在明显的局限性,作者写道,“本文的工作报告了一种重新编程先天免疫的独特方法,同时极化了适应性免疫反应。这些数据强调了先天免疫在克服肿瘤介导的免疫抑制方面的重要性,这对于适应性免疫疗法在许多免疫学“冷”肿瘤中的长期成功至关重要。”他们指出,结果“……表明RNA-LPA在不到24小时内迅速重新编程TME,从而允许同时激活的T细胞发挥其效应功能。这种方法克服了成功的癌症免疫治疗、肿瘤免疫抑制和系统耐受所需的第一步,使效应细胞能够在敌对的免疫调节宿主系统中竞争,从而在小鼠、犬科动物和人类癌症中产生快速、持久的免疫反应。”

下一步将是扩大I期临床试验,包括多达24名成人和儿童患者,以验证初步结果。佛罗里达大学医学院神经外科和儿科副教授Sayour表示,一旦确定了最佳安全剂量,预计将有25名儿童参与第二阶段。。

对于新的临床试验,Sayour的实验室将与多机构联盟——儿科神经肿瘤学联盟合作,将免疫疗法发送到全国各地的儿童医院。佛罗里达大学健康中心免疫肿瘤学和微生物组研究项目联合负责人Sayour表示,他们将通过接收个别患者的肿瘤,在佛罗里达大学制造个性化疫苗,然后将其送回患者的医疗团队来实现这一目标。癌症中心。

“我希望这可能成为我们治疗患者的新范例,成为我们如何调节免疫系统的新平台技术,”萨尤尔说。“我对它现在如何与其他免疫疗法产生协同作用并可能解锁这些免疫疗法充满希望。我们在这篇论文中表明,实际上可以与其他类型的免疫疗法产生协同作用,所以也许现在我们可以采用免疫疗法的组合方法。”

Sayour和Mitchell拥有与该疫苗相关的专利,这些专利可以选择由iOncologi许可,iOncologi是一家从UF剥离出来的生物技术公司,Mitchell持有该公司的权益。


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